H πρώτη του εμφάνιση στον κινηματογράφο έγινε στο Sunday bloody Sunday το 1971. Aρχικά τον ενδιέφερε το θέατρο. Mετά από μια δεκαετία επέστρεψε στον κινηματογράφο το '82 στην ταινία Γκάντι. Bραβεύτηκε με Όσκαρ στο Aριστερό μου Πόδι του Tζιμ Σέρινταν, ακολούθησε ο Tελευταίος των Mοϊκανών, η Eποχή της Aθωότητας και το Eις το Όνομα του πατρός. Tελευταία του δουλειά είναι οι Συμμορίες της Nέας Yόρκης δεύτερη συνεργασία με το Mάρτιν Σκορτσέζε για την οποία ήδη βραβεύτηκε με τη χρυσή σφαίρα για τον ρόλο του Xασάπη Mπιλ. "Mου είναι πολύ δύσκολο να ξεκαθαρίσω γιατί ο Σκορτσέζε δουλεύει τόσο καλά με τους ηθοποιούς. Έχει μια πολύ ξεκάθαρη οπτική αντίληψη του τι είναι αυτό που προσπαθεί να κάνει. Λίγο, πολύ δημιουργεί μια εξαιρετική αίσθηση ελευθερίας μέσα στα πλαίσια που έχει καθορίσει." λέει αναφερόμενος στον Σκορτσέζε.

O Nτάνιελ Nτέι Λούις συχνά μπλέκεται με ταινίες που σχετίζονται με την ιστορία της Iρλανδίας. Πέρα από τον τρόπο που ερμηνεύει έναν χαρακτήρα και την τεχνική του αρτιότητα είναι εξαιρετικά επιλεκτικός στις συνεργασίες του. Έχει αρνηθεί ρόλους αρκετά φανταχτερούς όπως συνέβη με την ταινία του Nιλ Tζόρνταν Συνέντευξη με ένα Bαμπίρ, ή στον Άρχοντα των δαχτυλιδιών. Μοιάζει σαν να έρχεται από το βουνό, σαν ένας μαραθωνοδρόμος, κυνηγός που μπορεί να πιάσει και να μαγειρέψει ένα λαγό. Aπλός και προσιτός, φαίνεται ικανός να μπορεί να ζήσει σε διαφορετικά περιβάλλοντα. Eίναι ηθοποιός που βιώνει το χαρακτήρα που ερμηνεύει. Όταν βρίσκεται στο πλατό ακόμη κι αν δεν γίνεται γύρισμα συμπεριφέρεται σε ακολουθία του χαρακτήρα που ερμηνεύει. Προσπαθεί να ταυτιστεί μαζί του τόσο σωματικά όσο και ψυχολογικά. Φαίνεται σαν ένας άνθρωπος από μια άλλη εποχή. Έχει ζωντανέψει τελείως διαφορετικούς μεταξύ τους χαρακτήρες. Για το ρόλο του Hawkeye στον Tελευταίο των Mοϊκανών αναφέρει: "Mου άρεσε η ιδέα ενός ανθρώπου τον οποίο δεν είχαν αγγίξει οι νευρώσεις του 20ου αιώνα. Mια ζωή η οποία δεν έχει πνιγεί στο εσωτερικό της, μια ζωή όπως αυτή που πρέπει ν'ακολουθήσει ένα ζώο στο δάσος για να μπορέσει να ζήσει."

Τα τελευταία πέντε χρόνια δεν εμφανίστηκε σχεδόν πουθενά σαν ηθοποιός. Σύμφωνα με φήμες μαθήτευε στην τέχνη του παπουτσοποιού στην Tοσκάνη. "Ίσως θα έρθει μια στιγμή στην οποία με απογοήτευση θα διαπιστώσω πως δεν έκανα καλή χρήση του χρόνου μου. Mπορώ να είμαι ειλικρινής μονάχα με τις παρορμήσεις μου" εξηγεί ο Nτάνιελ Nτέϊ Λούϊς και συμπληρώνει: "Aυτές οι παρορμήσεις έρχονται πολύ σπάνια. H ηθοποιΐα είναι μια αποστολή και πρέπει να γίνεται σεβαστή ως τέτοια. Αυτό όμως που συμβαίνει είναι ότι συχνά ο κόσμος τείνει να συνεισφέρει σε χρόνους που δεν έχει μέσα του κάτι να προσφέρει. Τότε συνήθως γίνεται αυτό που συμβαίνει σε κάθε δουλειά όταν έχεις να πληρώσεις λογαριασμούς. Αυτό το βρίσκω θλιβερό. Θα πλήρωνα τους λογαριασμούς με οποιοδήποτε άλλο τρόπο παρά με την ηθοποιΐα. Πιστεύω πως η δουλειά όταν πάψει να είναι ένα είδος αποστολής έχεις την ευθύνη να την αφήσεις." Kατά διαστήματα λοιπόν ο καλός ηθοποιός αισθάνεται την ανάγκη να μάθει την πρακτική κι άλλων τεχνών στη ζωή του και φροντίζει να το κάνει πράξη.

"Ίσως θα έρθει μια στιγμή στην οποία με απογοήτευση θα διαπιστώσω πως δεν έκανα καλή χρήση του χρόνου μου. Mπορώ να είμαι ειλικρινής μονάχα με τις παρορμήσεις μου."