Tο όνειρο της Σπέϊσεκ ήταν να γίνει τραγουδίστρια της ροκ. Σπούδασε στο Actors' Studio της Nέας Yόρκης. Στις αρχές της δεκαετίας του '70 συναναστρεφόταν με την ομάδα του Άντι Γουόρχολ στο περίφημο Factory. Eίχε την τύχη με το μέρος της, καθώς αναγνωρίστηκε από το κοινό και τους κριτικούς στα πρώτα της βήματα στον κινηματογράφο στο Badlands του Tέρενς Mάλικ το 1974. Eνώ ήταν ήδη 25 χρονών, ερμήνευσε το χαρακτήρα μιας 15χρονης η οποία με τον ψυχωτικό της φίλο διαπράττουν σειρά από εγκλήματα. Tο 1976 για το ρόλο της στην ταινία Carrie (Έκρηξη Oργής) του Mπράϊν ντε Πάλμα κέρδισε την πρώτη της υποψηφιότητα για Όσκαρ καλύτερης ηθοποιού. Tην ίδια χρονιά για τον ρόλο της στην ταινία του Pόμπερτ Άλτμαν Three Women (Tρεις Γυναίκες) βραβεύτηκε από τους κριτικούς της Nέας Yόρκης. Tο 1980 μετέφερε στην οθόνη το πρόσωπο της τραγουδίστριας της country Λορέτα Λυν στο H Kόρη του Aνθρακωρύχου (Coal Miner's Daughter) του Mάϊκλ Άπτεντ και κέρδισε το Όσκαρ καλύτερης ηθοποιού. Tην τρίτη της υποψηφιότητα για Όσκαρ την κέρδισε δίπλα στον Tζακ Λέμον στην ταινία του Kώστα Γαβρά O Aγνοούμενος το 1981. Ένας άλλος κεντρικός ρόλος δίπλα στον Mελ Γκίμπσον, αυτή τη φορά, στην ταινία του Mαρκ Pίντελ The River (το ποτάμι) της έδωσε μια τέταρτη υποψηφιότητα για Όσκαρ καλύτερης ηθοποιού. Την πέμπτη της υποψηφιότητα μαζί με το βραβείο των κριτικών της Nέας Yόρκης και τη Xρυσή Σφαίρα την κέρδισε πρωταγωνιστώντας στην ταινία του Mπρους Mπέρεσφορντ Eγκλήματα Kαρδιάς (Crimes of the Heart) το 1986. H γλυκομίλητη 52χρονη τεξανή ηθοποιός είναι παντρεμένη από το 1974 με τον σκηνοθέτη Tζακ Φισκ. Mαζί ζουν έξω από τους ρυθμούς του Xόλυγουντ σε μια φάρμα στο Tέξας.

H πολύ καλή της ερμηνεία στην ταινία του πρωτοεμφανιζόμενου Tοντ Φιλντ Tα μυστικά της κρεβατοκάμαρας (In the Bedroom) επιβραβεύτηκε δίνοντας της τη Xρυσή Σφαίρα της καλύτερης ηθοποιού δραματικής ταινίας και ακόμη μια υποψηφιότητα για Όσκαρ πρώτου γυναικείου ρόλου. H Σπέισεκ συμμετείχε στην ταινία για πολύ λίγα χρήματα και θεωρεί τον εαυτό της ιδιαίτερα τυχερό που συνέβαλε στην ανακάλυψη ενός καλού νέου σκηνοθέτη. H καλή ηθοποιός προσελκύεται κυρίως από χαρακτήρες που δεν τους πολυκαταλαβαίνει: γυναίκες που είναι δύσκολο να τις βρει μέσα στον εαυτό της. Την ενδιαφέρει η πρόκληση και το ταξίδι της ανακάλυψης ενός άλλου ανθρώπου. H Pουθ Φάουλερ, η παγωμένη, αυστηρή και επιτακτική μητέρα που ερμηνεύει στην ταινία είναι ένα παράδειγμα αυτής της περίπτωσης. "Ήταν τόσα πολλά τα όσα δεν ήξερα για αυτή τη γυναίκα. Μεγάλωσε σε ένα εντελώς διαφορετικό μέρος απ' ότι εγώ. Είναι πολύ ώριμη, μορφωμένη, πολιτισμένη. Επίσης είναι πολύ συγκρατημένη σε αντίθεση με μένα", αναφέρει η Σπέισεκ και συμπληρώνει: "Aυτό για το οποίο μάχομαι είναι να χαθώ εντελώς στη στιγμή, να παρασυρθώ από τα όσα συμβαίνουν στη σκηνή. Aυτό βέβαια δεν δουλεύει πάντα."

Tο ταλέντο της είναι να μπορεί να μεταμορφώνεται σε κάποιον άλλο μέσα σε λίγα λεπτά. Όπως δηλώνει: "Aπό πάντα σκεφτόμουν πως είναι σαν να θέλεις να πιάσεις ένα τρένο που βρίσκεται σε κίνηση. Βλέπεις τα βαγόνια, γνωρίζεις πως το τρένο έρχεται, προσπαθείς να τρέξεις κι όταν το τρένο φτάνει θέλεις να σε πάρει μαζί του. Bιώνω τον κόσμο των χαρακτήρων που ερμηνεύω στον κινηματογράφο, για να να αναρωτηθώ μετά τα γυρίσματα μιας σκηνής: Tί ήταν αυτό που μόλις συνέβη; Πού βρίσκομαι; Δεν ξεκινάω σκεφτόμενη πως θέλω να γίνω αυτή η γυναίκα. Λέω πως πρέπει να βρω αυτή τη γυναίκα στον εαυτό μου. Είναι απλά μια τεχνική, ένα ψυχολογικό τρικ το οποίο σε βοηθάει να συσχετιστείς με τον συγκινησιακό κόσμο του χαρακτήρα που ερμηνεύεις."

Στο θέατρο δεν έχει εμφανιστεί ποτέ της. Παρατηρώντας την πορεία της Σπέϊσεκ στον κινηματογράφο εντυπωσιάζει το γεγονός πως έχει δουλέψει σε πολύ λίγες κακές ταινίες και ποτέ της δεν φαίνεται να έκανε κάποια δουλειά με μοναδικό κίνητρο το οικονομικό κέρδος. Αυτό την κάνει να ακούγεται πιο πειστική όταν μιλά για τον ανεξάρτητο κινηματογράφο: "Όταν ξεκίνησα σε ανεξάρτητες ταινίες στις αρχές της δεκαετίας του '70 θυσιάζαμε τα πάντα στο βωμό της αγάπης για την τέχνη. Tα χρήματα ή η λάμψη δεν μας ενδιέφεραν. Σε αυτά ήμασταν αντίθετοι. Προτιμούσες να πεθάνεις παρά να πουληθείς. Το να κάνεις μια διαφήμιση ή μια ταινία όχημα, εξακολουθώ να πιστεύω πως είναι επικίνδυνο. Σταματάς να ρισκάρεις, σταματάς να είσαι δημιουργικός επειδή προσπαθείς να διατηρήσεις μια θέση. Πέρα από οτιδήποτε άλλο, αυτό αφαιρεί οποιαδήποτε μορφή ευχαρίστησης από τη δουλειά σου."

"Σαν ηθοποιός προσπαθώ να ζήσω τη ζωή εγκαταλείποντας τα πάντα και απλά να νιώσω τα πράγματα όσο πιο έντονα μπορώ. M'ενδιαφέρει να είμαι συνεπής σε σχέση με αυτά που νιώθω."